API-Drug Peptide Linaclotide: Kidonge cha kutuliza matumbo na faraja

Linaclotide ni peptidi ya mzunguko ambayo ina asidi 14 za amino, tatu ambazo ni cysteines zinazounda vifungo vya disulfide.Linaclotidi inahusiana kimuundo na peptidi endojeni guanylin na uroguanylin, ambazo ni kano asili za kipokezi cha guanylate cyclase C (GC-C).Kipokezi cha GC-C kinaonyeshwa kwenye uso wa luminal wa seli za epithelial za matumbo, ambapo hudhibiti usiri wa maji na motility ya matumbo.Linaclotide hufungamana na kipokezi cha GC-C chenye mshikamano wa hali ya juu na umaalum, na kuiwasha kwa kuongeza viwango vya ndani ya seli za cyclic guanosine monophosphate (cGMP).cGMP ni mjumbe wa pili ambaye hupatanisha majibu mbalimbali ya seli, kama vile usiri wa kloridi na bicarbonate, kupumzika kwa misuli laini, na urekebishaji wa maumivu.Linaclotide hufanya kazi ndani ya njia ya utumbo, na haiingii kizuizi cha damu-ubongo au kuathiri mfumo mkuu wa neva.Linaclotide pia hutoa metabolite hai, MM-419447, ambayo ina mali sawa ya pharmacological na linaclotide.Linaclotide na metabolite yake ni sugu kwa uharibifu wa proteolytic na vimeng'enya vya matumbo, na hutolewa haswa bila kubadilika kwenye kinyesi (MacDonald et al., Dawa za kulevya, 2017).

Kwa kuamsha kipokezi cha GC-C, linaclotide huongeza utolewaji wa kiowevu kwenye lumen ya matumbo, ambayo hulainisha kinyesi na kuwezesha kinyesi.Linaclotide pia hupunguza hypersensitivity ya visceral na uvimbe unaohusishwa na ugonjwa wa bowel wenye hasira (IBS) na matatizo mengine ya utumbo.Linaclotide hurekebisha shughuli za mfumo wa neva wa enteric na nociceptors za koloni, ambazo ni neurons za hisia zinazopeleka ishara za maumivu kutoka kwenye utumbo hadi kwenye ubongo.Linaclotidi inapunguza usemi wa jeni zinazohusiana na maumivu, kama vile dutu P na calcitonin peptidi inayohusiana na jeni (CGRP), na huongeza usemi wa vipokezi vya opioid, ambavyo hupatanisha analgesia.Linaclotide pia hupunguza utolewaji wa saitokini zinazoweza kuwasha, kama vile interleukin-1 beta (IL-1β) na tumor necrosis factor alpha (TNF-α), na huongeza kutolewa kwa saitokini za kuzuia uchochezi, kama vile interleukin-10 (IL). -10) na mabadiliko ya kipengele cha ukuaji beta (TGF-β).Madhara haya ya linaclotide huboresha dalili za kuvimbiwa na maumivu ya tumbo kwa wagonjwa wenye IBS au kuvimbiwa kwa muda mrefu (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Linaclotide imeonyeshwa kuwa yenye ufanisi na kuvumiliwa vyema katika majaribio kadhaa ya kimatibabu yanayohusisha wagonjwa wenye CC au IBS-C.Katika majaribio haya, linaclotide iliboresha tabia ya matumbo, kama vile mzunguko wa kinyesi, uthabiti, na ukamilifu;kupunguza maumivu ya tumbo na usumbufu;na kuboresha ubora wa maisha na kuridhika kwa mgonjwa.Linaclotide pia ilionyesha wasifu mzuri wa usalama, na kuhara kuwa tukio mbaya zaidi.Matukio ya kuhara yalitegemea kipimo na kwa kawaida ukali hadi wastani.Matukio mengine mabaya kwa ujumla yalikuwa sawa na placebo au chini ya mzunguko.Hakuna matukio mabaya makubwa au vifo vilivyotokana na matibabu ya linaclotide (Rao et al., Kliniki Gastroenterology na Hepatology, 2015).