Cagrilintide ni peptidi ya syntetisk ambayo inaiga hatua ya amylin, homoni inayotolewa na kongosho ambayo inadhibiti viwango vya damu ya glucose na hamu ya kula.Inajumuisha amino asidi 38 na ina dhamana ya disulfide.Cagrilintide hufunga kwa vipokezi vya amylini (AMYR) na vipokezi vya calcitonin (CTR), ambavyo ni vipokezi vilivyounganishwa na protini ya G vinavyoonyeshwa katika tishu mbalimbali, kama vile ubongo, kongosho na mfupa.Kwa kuwezesha vipokezi hivi, cagrilintide inaweza kupunguza ulaji wa chakula, kupunguza viwango vya sukari kwenye damu, na kuongeza matumizi ya nishati.Cagrilintide imechunguzwa kama tiba inayoweza kutibu fetma, ugonjwa wa kimetaboliki unaoonyeshwa na mafuta mengi mwilini na hatari kubwa ya ugonjwa wa kisukari, ugonjwa wa moyo na mishipa na saratani.Cagrilintide imeonyesha matokeo ya kuridhisha katika masomo ya wanyama na majaribio ya kimatibabu, yakionyesha kupoteza uzito kwa kiasi kikubwa na udhibiti bora wa glycemic kwa wagonjwa wanene walio na au wasio na kisukari cha aina ya 2.
Kielelezo 1. Mfano wa Homolojia wa cagrilintide (23) iliyofungwa kwa AMY3R.(A) Sehemu ya N-terminal ya 23 (bluu) huundwa na amphipathic a-hesi, iliyozikwa kwa kina katika kikoa cha TM cha AMY3R, wakati sehemu ya C-terminal inatabiriwa kuchukua muundo uliopanuliwa ambao hufunga sehemu ya nje ya seli. kipokezi.(29,30) Asidi ya mafuta iliyoambatanishwa na N-terminus ya 23, mabaki ya proline (ambayo hupunguza nyuzinyuzi), na amidi ya C-terminal (muhimu kwa kuunganisha vipokezi) huangaziwa katika uwasilishaji wa vijiti.AMY3R huundwa na CTR (kijivu) inayofungamana na RAMP3 (shughuli za kipokezi za kurekebisha protini 3; chungwa).Muundo wa muundo uliundwa kwa kutumia miundo ya violezo vifuatavyo: muundo changamano wa CGRP (kipokezi kama kipokezi cha calcitonin; msimbo wa pdb 6E3Y) na muundo wa kioo wa apo wa uti wa mgongo 23 (pdb code 7BG0).(B) Kuza juu ya 23 zinazoangazia dhamana ya N-terminal disulfide, daraja la ndani la chumvi kati ya mabaki 14 na 17, "leucine zipu motif," na kifungo cha ndani cha hidrojeni kati ya mabaki 4 na 11. (imechukuliwa kutoka Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Maendeleo ya Cagrilintide, Long -Kaimu Analogi ya Amylin. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Baadhi ya matumizi ya kibaolojia ya cagrilintide ni:
Cagrilintide inaweza kurekebisha shughuli za niuroni katika hypothalamus, eneo la ubongo ambalo hudhibiti hamu ya kula na usawa wa nishati (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide inaweza kuzuia kurusha kwa niuroni za orexijeni, ambazo huchochea njaa, na kuamsha niuroni za anorexigenic, ambazo hukandamiza njaa.Kwa mfano, cagrilintide inaweza kupunguza usemi wa neuropeptide Y (NPY) na peptidi inayohusiana na agouti (AgRP), peptidi mbili zenye nguvu za oreksijeni, na kuongeza usemi wa proopiomelanocortin (POMC) na nakala inayodhibitiwa na cocaine na amfetamini (CART), mbili. peptidi za anorexigenic, kwenye kiini cha arcuate cha hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide pia inaweza kuongeza athari ya kushibisha ya leptin, homoni inayoashiria hali ya nishati ya mwili.Leptini hutolewa na tishu za adipose na hufunga kwa vipokezi vya leptini kwenye nyuroni za hypothalamic, kuzuia neurons za orexigenic na kuamsha niuroni za anorexijeni.Cagrilintide inaweza kuongeza usikivu wa vipokezi vya leptini na kuwezesha uanzishaji unaotokana na leptini wa kibadilishaji mawimbi na kuwezesha unukuzi 3 (STAT3), kipengele cha nukuu ambacho hupatanisha athari za leptin kwenye usemi wa jeni (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Madhara haya yanaweza kupunguza ulaji wa chakula na kuongeza matumizi ya nishati, na kusababisha kupoteza uzito.
Kielelezo 2. Ulaji wa chakula katika panya baada ya utawala wa subcutaneous wa Cagrilintide 23. (ilichukuliwa kutoka Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Maendeleo ya Cagrilintide, Analogi ya Amylin ya Muda Mrefu. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide inaweza kudhibiti usiri wa insulini na glucagon, homoni mbili zinazodhibiti viwango vya sukari kwenye damu.Cagrilintide inaweza kuzuia utolewaji wa glucagon kutoka kwa seli za alpha kwenye kongosho, ambayo huzuia uzalishwaji mwingi wa sukari kwenye ini.Glucagon ni homoni ambayo huchochea kuvunjika kwa glycogen na awali ya glucose kwenye ini, na kuongeza viwango vya damu ya glucose.Cagrilintide inaweza kukandamiza utolewaji wa glukagoni kwa kujifunga kwa vipokezi vya amilini na vipokezi vya kalcitonin kwenye seli za alpha, ambazo huunganishwa na protini za kuzuia G ambazo hupunguza viwango vya mzunguko wa adenosine monofosfati (cAMP) na utitiri wa kalsiamu.Cagrilintide pia inaweza kuongeza utolewaji wa insulini kutoka kwa seli za beta kwenye kongosho, ambayo huongeza uchukuaji wa sukari kwenye misuli na tishu za adipose.Insulini ni homoni inayokuza uhifadhi wa glukosi kama glycogen kwenye ini na misuli, na ubadilishaji wa glukosi kuwa asidi ya mafuta kwenye tishu za adipose, na hivyo kupunguza viwango vya sukari kwenye damu.Cagrilintide inaweza kuimarisha utolewaji wa insulini kwa kujifunga kwa vipokezi vya amilini na vipokezi vya kalcitonin kwenye seli za beta, ambazo huunganishwa na kichocheo cha protini za G ambazo huongeza viwango vya kampeni na utitiri wa kalsiamu.Athari hizi zinaweza kupunguza viwango vya sukari kwenye damu na kuboresha usikivu wa insulini, ambayo inaweza kuzuia au kutibu kisukari cha aina ya 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide pia inaweza kuathiri kazi ya osteoblasts na osteoclasts, aina mbili za seli zinazohusika katika malezi ya mfupa na resorption.Osteoblasts ni wajibu wa kuzalisha matrix mpya ya mfupa, wakati osteoclasts ni wajibu wa kuvunja tumbo la zamani la mfupa.Usawa kati ya osteoblasts na osteoclasts huamua wingi wa mfupa na nguvu.Cagrilintide inaweza kuchochea utofautishaji wa osteoblast na shughuli, ambayo huongeza malezi ya mfupa.Cagrilintide inaweza kujifunga kwa vipokezi vya amylin na vipokezi vya calcitonin kwenye osteoblasts, ambazo huwasha njia za kuashiria ndani ya seli zinazokuza uenezi wa osteoblast, kuishi, na usanisi wa tumbo (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintide pia inaweza kuongeza usemi wa osteocalcin, alama ya kukomaa na utendaji kazi wa osteoblast (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide pia inaweza kuzuia utofautishaji na shughuli za osteoclast, ambayo inapunguza upenyezaji wa mfupa.Cagrilintide inaweza kushikamana na vipokezi vya amylin na vipokezi vya calcitonin kwenye vianzilishi vya osteoclast, ambavyo huzuia muunganisho wao katika osteoclasts zilizokomaa (Cornish et al., 2015).Cagrilintide pia inaweza kupunguza usemi wa phosphatase ya asidi sugu ya tartrate (TRAP), kiashirio cha shughuli ya osteoclast na urejeshaji wa mifupa (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Athari hizi zinaweza kuboresha msongamano wa madini ya mfupa na kuzuia au kutibu osteoporosis, hali inayoonyeshwa na uzito mdogo wa mfupa na hatari ya kuvunjika kwa mifupa (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
